Oorzaak & Erfelijkheid

Ons gehele lichaam bestaat uit cellen die ieder hun eigen functie hebben en zo de verschillende onderdelen en organen van ons lichaam vormen. Iedere cel heeft een kern (nucleus). In een cel zijn veel verschillende eiwitten aanwezig om de functies te kunnen verrichten.

Alle eiwitten worden gevormd vanuit het DNA dat in de celkern aanwezig is. DNA kan als een kookboek gezien worden voor een cel. De cel ‘leest’ vanaf zijn DNA het recept voor de eiwitten die nodig zijn voor die cel.

Het DNA is onderverdeeld in 23 vaste onderdelen, de chromosomen. Je erft 23 chromosomen over van je vader en 23 van je moeder, zodat je in totaal 46 chromosomen hebt. Deze unieke combinatie is na de bevruchting vastgelegd, en komt zo terecht in elke cel van ons lichaam.

De informatie die de code vormt voor een eiwit heeft zijn vaste, specifieke plekje op een van de chromosomen en dit wordt een gen genoemd. Zo is er o.a. een gen voor het eiwit insuline, een gen voor je bloedgroep en zijn er genen die bepalen wat voor kleur ogen je hebt.

Ieder persoon heeft zijn eigen, unieke DNA wat er voor zorgt dat geen twee personen gelijk zijn. Echter, sommige stukken van aanwezige genen zijn bij iedereen exact hetzelfde. Een enkele verandering in dat deel van het gen wordt niet getolereerd door het lichaam en veroorzaakt problemen. Die uiten zich in de vorm van aangeboren afwijkingen zoals een hartafwijking of een syndroom, en soms ook in ziekten die zich later in het leven manifesteren zoals een vroegtijdige vorm van dementie.

DNA MoleculeBij kinderen met Pitt-Hopkins syndroom zijn veranderingen (mutaties) in verschillende genen gevonden. De meest voorkomende is een verandering op chromosoom 18 in het TCF4 gen. TCF4 is een belangrijk gen omdat het de informatie voor het gelijkgenoemde eiwit TCF4 bevat. We weten dat dit eiwit erg belangrijk is voor de ontwikkeling van de hersenen, maar we kennen nog niet alle functies van TCF4.

De veranderingen in het TCF4 gen die bij Pitt-Hopkins syndroom patiënten gevonden worden liggen verspreid over het gen. Tot op heden kunnen we geen verband vinden tussen de veranderingen in TCF4 enerzijds en de kenmerken bij de kinderen anderzijds.

Niet bij alle kinderen en volwassenen met Pitt-Hopkins syndroom kan een verandering in TCF4 gevonden worden. Er zijn ook kinderen met Pitt-Hopkins syndroom die twee veranderingen hebben in het gen CNTNAP2 dat ligt op chromosoom 7, en er is één kind met Pitt-Hopkins bekend met een verandering in het gen NRXN1 wat weer ligt op chromosoom 2. Maar dan nog blijven er veel kinderen over bij wie geen verandering in een van de drie hierboven genoemde genen te vinden is. Het lijkt erop dat bij een deel van de kinderen de afwijking wel in een van die genen ligt maar met de huidige techniek moeilijk of niet op te sporen is. Het kan ook zijn dat er nog meer genen zijn die Pitt-Hopkins syndroom kunnen geven. Vooral hierom is en blijft de diagnose Pitt-Hopkins syndroom een klinische diagnose: als de kenmerken bij een kind maar voldoende sterk op die bij Pitt-Hopkins lijken, kan de diagnose gesteld worden, ook zonder dat een verandering in TCF4, CNTNAP2 of NRXN1 gevonden wordt. Met een verandering in een van de genen erbij kun je dan zeggen dat de diagnose bevestigd is.

Als een echtpaar een kind met Pitt-Hopkins syndroom gekregen heeft, kan het belangrijk zijn te weten hoe groot de kans is dat een volgend kind ook dit syndroom heeft. Er zijn vier mogelijkheden:
a. Wanneer bij een kind een TCF4 verandering gevonden is, wordt deze tot op heden nooit teruggevonden bij een van de ouders. Het lijkt er op dat de verandering bij het kind begonnen is en niet bij een van de ouders aanwezig is. Dit maakt dat de kans op herhaling er laag is.
b. Wanneer er bij een kind twee veranderingen gevonden worden in het CNTNAP2 gen zal nagegaan worden of de ouders hier elk drager voor is. Dat is waarschijnlijk altijd het geval. De kans dat een volgend kind ook Pitt-Hopkins krijgt bedraagt 1 uit 4 (25%). Betrouwbaar onderzoek vroeg tijdens een zwangerschap is dan mogelijk (zie later)
c. Wanneer bij een kind twee veranderingen gevonden worden in het NRXN1 gen geldt hetzelfde als bij CNTNAP2: ouders worden nagekeken op dragerschap, de kans op herhaling bedraagt 1 uit 4 (25%), en betrouwbaar onderzoek vroeg tijdens de zwangerschap is mogelijk
d. Er wordt in geen van de genen die hierboven genoemd zijn een afwijking gevonden en de klinische diagnose is toch zeker. Dan is er geen zekerheid. We weten dat er in de hele wereld tot op heden één familie beschreven die twee kinderen kreeg met Pitt-Hopkins syndroom maar die hadden een CNTNAP2 mutatie. Dus de praktijk leert ons dat de kans op herhaling waarschijnlijk laag ligt, maar zeker weten doen we dat op dit moment niet. Als er in geen van de genen een afwijking gevonden wordt is ook onderzoek vroeg tijdens een zwangerschap niet mogelijk.

Als ouders dat zouden willen zou bij een volgende zwangerschap een vlokkentest gedaan kunnen worden, waarbij gekeken wordt naar TCF4, CNTNAP2 of NRXN1: zit de verandering er in of niet? De betrouwbaarheid van dit onderzoek is 100%. De verandering in TCF4, CNTNAP2 of NRXN1 bij het kind met Pitt-Hopkins moet wel bekend zijn, want anders weet het lab niet waar het moet zoeken. In families met een kind met Pitt-Hopkins zonder aantoonbare verandering in een van de drie genen is zo’n onderzoek vroeg tijdens de zwangerschap niet mogelijk.

Als een kind dat zelf Pitt-Hopkins syndroom heeft met een TCF4 verandering, opgroeit tot een volwassene, en zelf aan kinderen krijgen toekomt, is er een kans van 50% (1 uit 2, fifty-fifty) dat hij of zij de veranderde code voor TCF4 doorgeeft, en dus ook het kind weer Pitt-Hopkins heeft. Ook dan geldt dat betrouwbare prenatale diagnostiek via een vlokkentest mogelijk is, als de verandering in TCF4 maar bekend is.

Als het kind twee veranderingen heeft in CNTNAP2 of in NRXN1 en zelf kinderen wil krijgen, ligt dat anders. De kans dat het kind zelf de eigenschap doorgeeft is 100%, maar de kans dat de partner het ook doorgeeft is heel erg klein, want het is een heel zeldzame afwijking. Iemand krijgt pas problemen als het gen beide keren afwijkend is. Dus is de herhalingskans erg laag.

Daarbij geldt één voorwaarde: de partner moet geen familielid zijn (bijv een neef of nicht). Dan kan iemand namelijk wel drager zijn, en bestaat er wel een kans op herhaling.

Voor gezonde broers en zussen van iemand met een TCF4 mutatie geldt dat ze zelf geen Pitt-Hopkins hebben en ook geen verhoogde kans hebben om kinderen er mee te krijgen. Onderzoek tijdens een zwangerschap is niet nodig. Voor broers en zussen van iemand met CNTNAP2 of NRXN1 mutaties geldt dat ze wel drager kunnen zijn maar hun kinderen alleen Pitt-Hopkins krijgen als hun partner er ook drager voor is. Dat komt maar zelden voor. Wel geldt opnieuw de voorwaarde dat men niet een partner moet hebben die verwant is, zoals een neef/nicht, want dan kan er wel een verhoogde kans zijn. Dat moet dan nagekeken worden.

Voor broers en zussen van iemand met Pitt-Hopkins bij wie geen afwijking in een gen gevonden kan worden, weten we niet zeker hoe de herhalingskans ligt. De praktijk leert dat het erg laag moet zijn (minder dan 1%) omdat het wereldwijd nog nooit is voorgekomen.

Auteurs

Dr. Magda Meester-Smoor
Prof. dr. Raoul Hennekam
Oktober 2010

Geraadpleegde literatuur

  • Zweier C et al. Haploinsufficiency of TCF4 causes syndromal mental retardation with intermittend hyperventilation (Pitt-Hopkins syndrome). Am J Hum Genet 2007;80:994-1001.
  • Amiel J et al. Mutations in TCF4 encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor are responsible for Pitt-Hopkins syndrome, a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. Am J Hum Genet 2007;80:988-993.
  • Brockschmidt A et al. Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt-Hopkins syndrome) is caused by haploinsufficiency of the neuronal bHLH transcription factor TCF4. Hum Molec Genet 2007;16:1488-94.
  • Giurgea I et al. TCF4 deletions in Pitt-Hopkins Syndrome. Hum Mutat 2008;29:E242-51.
  • Kalscheuer VM et al. Disruption of the TCF4 gene in a girl with mental retardation but without the classical Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet 2008;146A:2053-9.Kim SK et al. CpG methylation in exon 1 of transcription factor 4 increases with age in normal gastric mucosa and is associated with gene silencing in intestinal-type gastric cancers. Carcinogenesis 2008;29:1623-31.
  • Ouvrier R. Hyperventilation and the Pitt-Hopkins syndrome. Dev Med Child Neurol 2008;50:481.
  • Zweier C et al. Further delineation of Pitt-Hopkins syndrome: phenotypic and genotypic description of 16 novel patients. J Med Genet 2008;45:738-44.
  • Zweier C et al. CNTNAP2 and NRXN1 are mutated in autosomal recessive Pitt-Hopkins like mental retardation and determine the level of a common synaptic protein in Drosophila. Am J Hum Genet 2009;85:655-666.

Lost Password

Register